縱覽ADA 2007胰島素抵抗研究進展

    第67屆ADA年會上,胰島素抵抗(IR)研究進展是熱點專題之一。胰島素抵抗是指體內正常量的胰島素無法產生正常的生理效應, 或發揮正常生理效應需要超過正常量胰島素。改善胰島素抵抗對2型糖尿病的治療有重要意義。  重新認識現有藥物改善胰島素抵抗的作用  既往研究已證實,降糖藥物(包括磺脲類、雙胍類及α葡萄糖苷酶抑制劑、格列酮類等)、降脂藥物和某些降壓藥均有一定的改善胰島素抵抗作用,但其作用特點及機制不盡相同。  格列酮類 在本屆年會報告中,多項研究涉及格列酮類藥物(以吡格列酮為代表)的作用機制及特點。Mori等發現,降低血清胎球蛋白A是吡格列酮改善胰島素抵抗的可能機制之一。而Kutoh等的研究不僅再次證實吡格列酮能改善高胰島素血癥,而且發現吡格列酮還能糾正低胰島素血癥,即“雙向”調節胰島素水平。其糾正低胰島素血癥的機制可能與改善胰島素抵抗和(或)恢復高糖毒性或脂毒性引起的β細胞分泌功能抑制有關。 

    Ritabasu等應用吡格列酮和二甲雙胍分別治療2型糖尿病患者4個月,發現在游離脂肪酸(FFA)升高的情況下,兩者均可增強胰島素凈作用(net insulin action),但機制不同。二甲雙胍能阻斷FFA對胰島素誘發糖攝取的抑制,而吡格列酮無此作用。吡格列酮能部分抑制FFA對肝糖原分解的刺激作用,并增強胰島素對糖原分解的抑制作用,而二甲雙胍則不能影響糖原分解。 

    此外, Kutoh等分別用二甲雙胍、那格列奈、米格列奈、格列美脲及吡格列酮單藥治療尚未服藥的新診斷糖尿病患者,發現治療3個月后只有吡格列酮能降低血尿酸,其機制可能與改善胰島素抵抗有關,吡格列酮減少心血管事件的作用也可能與其改善尿酸、血脂、高密度脂蛋白膽固醇及脂聯素的異常相關。  過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ激動劑治療2型糖尿病能顯著降低臟器內甘油三酯含量,有人推測PPARα激動劑和γ激動劑聯用會有更顯著的效果。但Ravikumar經臨床觀察發現,PPARα激動劑(苯扎貝特)和PPARγ激動劑(吡格列酮)聯用時,其降低肝臟和骨骼肌內甘油三酯作用并未疊加,效果反而不如PPARγ激動劑單藥治療。PPARα激動劑和γ激動劑聯用的效果需更多研究進一步驗證。 

    α葡萄糖苷酶抑制劑 Ishii等用米格列醇短期治療自發性2型糖尿病大鼠,發現不僅糖負荷后血糖和胰島素水平降低,而且脂肪負荷后血甘油三酯水平也下降。長期(8周)治療可改善大鼠胰島素抵抗。 

    血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB) Itoh等發現,與其他ARB相比,替米沙坦具有PPARγ介導的胰島素增敏作用,用于治療肥胖高血壓患者能更好地增強胰島素敏感性,因此更適用于患有高血壓的2型糖尿病患者降壓治療。 

     探尋改善胰島素抵抗新藥物  Zhang等報告,Zucker肥胖大鼠骨骼肌中腺苷水平升高。用選擇性腺苷A2B受體(A2BAR)阻斷劑-ATL801短期干預糖尿病KKAy小鼠2天后,可明顯提高小鼠的胰島素敏感性。該研究提示,腺苷在胰島素抵抗的發生發展過程中起重要作用,而A2BAR阻斷劑可阻斷腺苷的信號傳導途徑,通過降低蛋白激酶C-θ(PKC-θ)活性并增加胰島素受體底物(IRS)相關信號傳導而增加胰島素敏感性,故A2BAR阻斷劑有望成為新型胰島素增敏劑。 

    近來研究表明,大麻素受體拮抗劑利莫那班(rimonabant)可能通過減輕體重及內臟脂肪改善糖代謝。Richey等通過6周高脂飲食建立了肥胖犬模型,并用利莫那班干預16周,發現利莫那班可減少犬內臟脂肪和體重,此外還能完全恢復其胰島素敏感性,但Richey等認為,該作用可能不依賴于降脂和降體重。  近期研究顯示,抗腫瘤藥物酪氨酸激酶抑制劑有可能提高2型糖尿病患者的胰島素敏感性,但其作用機制仍未明確。Prada等的研究表明,酪氨酸激酶抑制劑PD 153035能使肝臟、肌肉和脂肪組織的PI3-K/Akt途徑信號傳導增加,同時使炎癥前細胞因子及絲氨酸激酶表達降低,這可能是其提高胰島素敏感性、降低血糖的機制之一。  此外,Wang等發現,龍艾(artemisia dracunculus) L提取物PMI-5011可通過增強KKAy小鼠骨骼肌細胞內胰島素信號傳導而增加胰島素敏感性。

    Lee等證明右旋肌醇(D-chiro-inositol)具有增加葡萄糖攝取和改善胰島素抵抗的作用,其機制可能與糖代謝通路激活有關,但不包括PI3激酶AMPK信號傳導通路。Hwu等用抗抑郁藥物西布曲明治療肥胖亞裔患者,發現能減輕體重并增強胰島素敏感性,而且患者對該藥有良好的耐受性。  評價胰島素抵抗  美籍亞裔人種腰臀比和體質指數(BMI)與胰島素抵抗及糖尿病的相關性較差,高胰島素正常血糖鉗夾實驗因過于繁瑣而不適合臨床常規開展。Hsu等提出了新的評價胰島素抵抗的公式,即log[空腹血糖(mg/dl)2×心率(次/分)3×甘油三酯(mg/dl)×糖化血紅蛋白(%)]。此公式計算值與鉗夾實驗葡萄糖輸注率(GIR)有良好的相關性(r=0.83, P≤0.0001),有可能成為方便簡易的胰島素抵抗評價指標,但其可靠性有待大樣本的人群研究驗證。 

    Holman等報告,老年患者血糖升高的進程較慢,年齡與單藥治療糖尿病失敗危險呈負相關。治療前高血糖狀態是二甲雙胍或格列本脲治療有效期的決定因素,而治療前胰島素抵抗程度對羅格列酮療效的影響更顯著。  其他治療方法  Kondo等用中強度電流刺激及熱療法(MET)治療高脂喂養小鼠及db/db小鼠,發現MET能上調小鼠肝臟、骨骼肌及胰腺中熱休克蛋白72(Hsp72)表達,抑制細胞應激信號途徑相關原癌基因表達產物c-jun N端激酶(JNK)的活性,從而明顯改善胰島素抵抗及β細胞功能。 

    非刺激性電興奮胃方法指在就餐時給予與胃不應期同步的電興奮。Ludvik等對24例2型糖尿病患者采用微創置入性胃興奮裝置TANTALUS-TM系統進行治療,1年后患者血糖水平和體重均明顯降低。  多元化注射裝置給糖尿病患者帶來更多選擇  本報訊 (記者 龍華)近日,諾和諾德公司研發的諾和銳及諾和銳30筆芯在我國上市。與人胰島素相比,胰島素類似物諾和銳及諾和銳30能更好地模擬生理性胰島素分泌,改善血糖控制,降低夜間低血糖風險。而今,將先進的胰島素類似物與先進的注射裝置相結合,是全球糖尿病患者胰島素治療的發展趨勢。 

    2年前在我國上市的諾和銳及諾和銳30特充,是筆芯預填充的注射裝置。此次諾和銳及諾和銳30筆芯的上市,將為我國100多萬使用諾和筆3的糖尿病患者進行血糖控制提供方便,使他們不用告別手中的筆形注射器,就可體會到胰島素類似物治療帶來的益處。