脂肪細胞分化異常與胰島素抵抗

    全球已有11億人超重,5億人肥胖,由此引發的代謝異常令人無法想象。肥胖者并非都發生胰島素抵抗。只有引發胰島素抵抗的肥胖者才增加糖尿病的發病危險,沒有胰島素抵抗的肥胖人群降低體重并不能改變其糖尿病的發病危險,故尋找引發胰島素抵抗的標志性特征顯得尤為重要。本屆ADA年會設有5個研討會就“脂肪細胞分化異常與胰島素抵抗”這一值得關注的問題進行了討論。  血管周圍脂肪沉積與胰島素抵抗顯著相關  脂肪分布異常(如腹部脂肪沉積過多)是引發全身胰島素抵抗的關鍵環節。近年來,Gudkin等提出假設,認為血管周圍脂肪沉積過多對全身胰島素抵抗的影響更大。為了驗證這一假說,德國Bernd等利用正常血糖高胰島素鉗夾試驗測定了20例正常超重者胰島素抵抗的情況,同時應用磁共振成像(MRI)檢測支氣管動脈周邊的脂肪沉積,獲取7段平面的平均值。

    結果表明,血管周邊脂肪沉積面積越大,全身胰島素抵抗越嚴重(r=0.641,P=0.0074),這種相關性獨立于年齡、性別以及腹內和肝內脂肪沉積之外,有可能成為糖尿病危險因素評估的重要標志。 

    脂肪細胞分化相關基因   

    ENPP1  ENPP1基因的過度表達可引起全身胰島素抵抗。ENPP1K121Q是一種常見且決定ENPP1主要功能的基因多態性,與人類胰島素抵抗密切相關。過表達人ENPP1(K121K或K121Q)的3T3-L1脂肪細胞可發生分化成熟障礙。過表達ENPP1K121Q的轉基因鼠(C57/B16)經12周高脂飲食后,小鼠空腹游離脂肪酸和甘油三酯(TG)水平均升高,胰島素水平升高25%,血糖水平亦升高。但小鼠體重輕、脂肪總量少,證明脂肪細胞在ENPP1作用下發生分化成熟障礙可誘導全身胰島素抵抗。  

    Ubc9  與SUMO相關的泛素結合酶Ubc9是脂肪分化的關鍵因素。研究者發現,利用RNA干擾技術使3T3-L1前脂肪細胞Ubc9水平降低60%后,脂肪分化受到抑制,脂肪染色只有對照組的30%,同時過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、脂聯素以及葡萄糖轉運子4(GLUT4)水平等均下降,葡萄糖攝取率也降低,說明抑制脂肪細胞分化的基因Ubc9可引起胰島素抵抗。  

    TXb15  新發現的發育轉錄因子TXb15在腹內脂肪細胞(V)與皮下脂肪細胞(S)中的表達比例明顯不同。在體質指數(BMI)<25 kg/m2、25~30 kg/m2以及>30 kg/m2者中,TXb15在V和S中的表達比例分別為36:1、5:1和1:5,說明腹內脂肪細胞TXb15表達的明顯下降是腹內脂肪積聚的重要原因。將3T3-L1前脂肪細胞過表達TXb15,可抑制脂肪細胞的分化與積聚,而羅格列酮可逆轉這種效應。  

    脂素  脂素(lipin)轉基因小鼠的脂肪分化增加,脂肪細胞中TG合成增多,在高脂飲食下可以預防肌肉和肝臟的脂肪沉積。該轉基因小鼠的胰島素敏感性增加說明脂素基因是控制脂肪細胞分化的重要因素。  

    ChREBP  碳水化合物反應元件結合蛋白(ChREBP)基因是抑制葡萄糖轉化為TG的關鍵因素,缺失ChREBP基因的肥胖基因突變(ob/ob)小鼠,肥胖程度減輕,脂肪合成減少,血糖水平下降。用RNA干擾ChREBP基因的結果與上述情況相似,說明該基因可以控制葡萄糖向脂肪轉化。  

    11βHSD  11-β羥類固醇脫氫酶(11βHSD)分為2種亞型:11βHSD1使皮質酮(E)轉化為皮質醇(F);11βHSD2起相反作用,將F轉化為E。11βHSD1轉基因鼠發生肥胖、高血壓和糖尿病,而11βHSD1基因敲除鼠在高脂飲食下則不發生上述疾病。因此11βHSD1的激活是引發腹型肥胖、高血壓和糖尿病的重要因素,用藥物特異性抑制11βHSD1的活性可用于代謝綜合征的治療。  

    總之,對脂肪分布異常與沉積機制的研究發現了許多藥物作用的新靶點,成為本屆年會的一大亮點。闡明這一發病機制對預防以2型糖尿病為首的全身代謝性疾病具有重大意義。