低分子肝素鈉與心房顫動復律

心房顫動是血栓栓塞或腦卒中的獨立危險因素，在未充分抗凝的情況下與復律相關的血栓栓塞并發癥發生率為５％～７％。２００２ＡＣＡ／ＡＨＡ心房顫動指南規定：“對持續超過４８小時的房顫，復律前后均應該給予３～４周的抗凝治療，或在食管超聲心動圖（ＴＥＥ）指導下除外心房血栓后，靜脈應用普通肝素抗凝早期復律?！焙笳叩陌踩耘c常規抗凝治療相似，并且越早復律就越可能提高轉復成功率。ＡＣＵＴＥ研究是第一個證實ＴＥＥ引導下的簡化抗凝復律與傳統華法林抗凝復律比較的大規模、前瞻性研究，兩組間血栓栓塞事件無顯著差異（０．８％對０．５％，Ｐ＝０．５），出血事件ＴＥＥ組低于傳統治療組。證實了ＴＥＥ引導下的簡化復律安全有效。

臨床中常常出現由于擔心出血而造成房顫的抗凝治療不充分。低分子肝素鈉（如達肝素鈉）因其抗凝作用迅速穩定且無需常規抗凝監測，有可能替代普通肝素。低分子肝素鈉在不穩定型心絞痛和急性心肌梗死中已被證實優于普通肝素。曾有小規模研究證實，低分子肝素鈉對口服抗凝藥物有禁忌的患者安全有效。

瑞典的Ｅｓｋｉｌｓｓｏｎ和Ｏｌｓｓｏｎ等報告了低分子肝素鈉在低危心房顫動患者復律中的療效和安全性。２４２例擬進行復律的心房顫動患者（房顫持續時間大于２天），根據ＴＥＥ檢測結果將患者分為兩組：即刻復律組（達肝素鈉２００ Ｕ／ｋｇ，最大劑量１８０００ Ｕ，每日１次皮下注射）和傳統復律組（標準華法林抗凝）。ＴＥＥ的標準為：①無左心房／左心耳血栓；②無自發顯影；③左心耳排空速率大于０．２５ ｍ／ｓ。符合標準的患者入選即刻復律組，否則進入傳統復律組。研究結果顯示，達肝素平均用藥時間４±２天，而傳統治療組平均復律前時間延遲達８５±５６天，隨訪復律后１個月時兩組均無血栓事件，但竇性心律所占比例有明顯差異（７５％對４１％）。該研究顯示了低分子肝素鈉的優越性，但入選低分子肝素鈉組的均為低?；颊?，合并基礎心臟疾病較少，孤立性房顫和心房撲動較多。Ｋｉｍ等對１９９７－１９９９年房顫復律前后應用低分子肝素鈉患者的回顧性研究分析發現，低分子肝素鈉（包括達肝素和依諾肝素鈉）在心房顫動復律中的應用由１９９７年的０％增加到１９９９年的２４．１％，并且平均住院時間由３．３±２．８天縮短到２．４±２．１天（Ｐ＝０．０３），住院費用有明顯減少的趨勢。上述研究均支持低分子肝素鈉可有效替代普通肝素或華法林用于心房顫動復律時預防血栓栓塞。但這兩項研究均為觀察性研究，而非前瞻性隨機對照試驗。

ＡＣＥ研究是第一個針對心房顫動復律時應用低分子肝素鈉代替普通肝素和口服抗凝藥物的隨機、多中心、前瞻性研究。研究的假設是驗證在栓塞事件、總死亡率、嚴重出血并發癥等方面依諾肝素鈉不劣于普通肝素加華法林。４９６例患者根據復律有無超聲指導分為兩組，病程大于４８小時而小于１年。結果顯示，無論有無ＴＥＥ引導，聯合主要終點事件二組間無顯著差異，復律成功率在依諾肝素鈉組和普通肝素加華法林組及有ＴＥＥ引導和無ＴＥＥ引導也無差異。該研究結果顯示，低分子肝素鈉在房顫復律預防缺血和栓塞、出血、死亡事件二組無差異。該研究也進一步證實了ＴＥＥ引導下的復律可明顯縮短住院時間。研究認為低分子肝素鈉使用方便、抗凝作用穩定，是復律抗凝療效較好的方法。但該研究的絕大多數病例均在ＴＥＥ引導下，只有很少病例不依賴ＴＥＥ，因此未來有必要對無ＴＥＥ引導下低分子肝素鈉抗凝的療效作進一步研究和分析。另一項比較低分子肝素鈉（依諾肝素鈉１ ｍｇ／ｋｇ每日２次皮下注射）和普通肝素抗凝進行即刻復律的前瞻性研究——ＡＣＵＴＥⅡ結果還不清楚。

最初，低分子肝素鈉在心房顫動預防血栓栓塞中的應用，主要是替代因出血和其他副作用不能耐受華法林的患者。目前，數項研究均證實了ＴＥＥ引導下的低分子肝素鈉簡化抗凝復律與傳統的華法林抗凝及靜脈應用普通肝素相比同樣有效，血栓栓塞事件無顯著差異，并且減少出血。因低分子肝素鈉可快速達到充分的抗凝效果而不需要常規監測，所以可降低心房顫動復律患者的住院時間和費用，甚至患者可以院外自己注射。隨著更多相關臨床研究結果的公布，相信未來指南中將明確低分子肝素鈉在心房顫動復律中的重要地位。