因人而異 選擇適合的胰島素治療方案

    2型糖尿病以胰島素抵抗和進行性胰島細胞功能衰退為主要特征,兩者在糖尿病自然病程不同階段所起作用不同,而這些不同正是臨床醫生在選擇糖尿病個體化治療方案時必須加以考慮的問題。UKPDS研究顯示:在確診糖尿病后的前6年期間,接受口服降糖藥治療的患者早期加用胰島素可使糖化血紅蛋白(HbA1c)保持在7%。DCCT及EDIC研究均支持早期、強化應用胰島素以降低總體微血管并發癥發生率。更佳的血糖控制還可能減輕細胞功能受損,使其得到休息,有助于減輕胰島素抵抗,并且減輕脂毒性和糖毒性。因此,早期啟用胰島素治療使血糖盡快控制達標已經成為很多醫生進行糖尿病初始治療的新理念。

    眾所周知,血糖正常的健康者進餐時有較大量的胰島素呈雙時相分泌,第一時相抑制肝糖釋放,第二時相刺激葡萄糖攝取。2型糖尿病患者出現第一時相胰島素分泌缺陷,從而易出現餐后高血糖。因此,胰島素治療目標是應用各種類型的胰島素制劑,模擬內源性胰島素分泌的基礎―餐時模式,以達到接近生理狀態的血糖控制目標。目前,胰島素類似物被認為更接近生理性胰島素分泌,在療效、安全性及方便性方面均有很大提升,是胰島素治療的更佳選擇。在基礎胰島素治療方面,長效胰島素類似物在方便性和安全性上比中性魚精蛋白胰島素(NPH)更優,對于病程較短、β細胞尚有一定功能的患者是一種合適的選擇。預混胰島素類似物兼顧了方便性與療效,是胰島素治療的重要手段,尤其對HbA1c較高、β細胞功能較差的患者,比基礎胰島素治療更易達標?；A―餐時胰島素通常用于那些病程較長、 HbA1c高、β細胞功能很差且需要強化胰島素治療的患者。臨床醫生一般根據HbA1c、空腹血糖水平、餐后血糖水平,以及生活方式和飲食習慣等選擇適合的胰島素治療方案。應強調胰島素治療方案的個體化,在減少低血糖發生的同時使患者達到并維持個人的血糖控制目標。為便于臨床醫生制定最佳治療策略以使患者HbA1c水平達到確定目標,美國內分泌學會(ACE)/美國臨床內分泌醫師學會(AACE)于2007年5月共同制定了2型糖尿病血糖控制流程圖,并根據HbA1c水平,對初次接受和已經接受治療的患者提出非常清晰的治療指南。首次或最近HbA1c水平與血糖檢測值作為糖尿病病程和胰島細胞功能的間接標志,被應用于指導治療方案的選擇。對于已接受胰島素治療的患者,只要其HbA1c水平在6%~6.5%,就可以維持目前的治療。而對于HbA1c水平較高(6.5%~8.5%)的患者,口服降糖藥的各種聯合方案、腸促胰島素類似物(不適于和胰島素聯合應用)及預混、速效或長效胰島素類似物等都是合理的選擇。當HbA1c>8.5%,應推薦使用基礎―餐時或預混胰島素類似物治療(圖1)。

    門冬胰島素30注射液(諾和銳30)是一種雙時相胰島素類似物,由門冬胰島素組成,含有30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白結合的結晶門冬胰島素。餐時注射時,與雙時相人胰島素70/30相比,諾和銳30能更好地控制餐后血糖。1-2-3研究是針對新型預混胰島素類似物諾和銳30的應用方案而設計的,結果發現,每日2次或3次使用諾和銳30,對HbA1c的控制明顯好于每日1次注射,而且雖注射次數增加,低血糖發生率并不增加。2005年進行的一項治療達標試驗在經口服降糖藥治療血糖控制不能達標的2型糖尿病患者中,評價兩種開始胰島素治療的方法,以比較每日2次諾和銳30和每日1次甘精胰島素治療在初次使用胰島素治療的2型糖尿病受試者中的安全性和有效性。初始諾和銳30胰島素治療能全面顯著地改善血糖控制,與每日1次甘精胰島素相比,研究結束時HbA1c較低。對于進入研究時HbA1c>8.5%的受試者,諾和銳30與甘精胰島素相比,在降低HbA1c方面更為有效。根據本研究結果,諾和銳30比甘精胰島素更為有效,是從未用過胰島素而經口服降糖藥治療不能良好控制血糖的2型糖尿病患者開始胰島素治療的恰當選擇,尤其對于那些開始胰島素治療前HbA1c>8.5%的患者。4-T研究(The Treating To Target in Type 2 Diabetes)是在英國和愛爾蘭的57個中心進行的為期3年的隨機對照試驗。該研究納入706例應用最大劑量磺脲類和二甲雙胍(不包括噻唑烷二酮類)而血糖控制欠佳的2型糖尿病患者,評價加用基礎(地特胰島素)、餐時(諾和銳)、預混(諾和銳30)等不同種類胰島素的降糖效果和安全性。這些患者被給予每日2次諾和銳30注射,每日1次(可以2次)Detemir胰島素,或門冬胰島素聯合飲食控制。2007年9月正式公布的該研究第1年結果顯示,在降糖效果上,餐時和預混胰島素方案相似,優于基礎胰島素治療。但使用餐時和預混胰島素時的低血糖事件發生風險和患者體重增加量亦高于基礎胰島素。對于基線HbA1c≤8.5%的患者,基礎與餐時胰島素或預混胰島素治療的血糖控制水平相似。而對于基線HbA1c>8.5%的患者,餐時或預混胰島素的血糖控制效果明顯好于基礎胰島素(表1)。這個結果對于根據患者基線HbA1c水平的高低來選擇使用何種胰島素起始治療方案有一定啟示。

    4-T研究第1年的結果也顯示,三組患者的達標率均不高,若以HbA1c=6.5%為目標,達標率僅為16%,以HbA1c=7.0%為目標時,也不過39%。要更好地血糖控制,大部分患者都需要一種以上的胰島素方案,因此4-T研究在后兩年將觀察胰島素聯合治療的效果。4-T研究將對2型糖尿病胰島素治療中一些關鍵問題的解決具有獨特作用。  總之,參考各種糖尿病治療指南,同時根據不同糖尿病患者的實際情況,科學合理地設計胰島素治療方案,使胰島素治療方便、安全地起始并強化直至達到血糖控制目標是臨床醫生實施個體化糖尿病治療方案的重要步驟。