時機?決策?治療 第二屆聚焦乙肝論壇會議報道

    慢性乙肝治療策略及展望    美國斯坦福大學醫學中心Keeffe教授是2006年美國慢性乙肝治療規范(簡稱規范)的主要執筆者,他結合近兩年新的研究數據,并通過解讀2006年的診治規范和2007年AASLD慢性乙肝治療指南(簡稱指南),同與會者探討了慢性乙肝的治療時機以及治療策略。     

     何時開始治療    2006年規范與2007年指南中提出的治療目標均為持續抑制HBV DNA復制,預防或延緩肝病進展。2006年公布的長達13年的隨訪研究――REVEAL研究進一步證實了基線HBV DNA與肝病進展的相關性,提出血清HBV DNA≥104 copies/ml可能是慢性乙肝患者發展為肝硬化和肝細胞癌的獨立預測因素。    關于開始治療時機,2006規范和2007指南均以HBV DNA和ALT升高作為治療起點,但2006規范主張應更積極治療。2006規范推薦,ALT治療起點為>ULN,其中男性ULN為30 U/L,女性為19 U/L;而2007指南繼續沿用以往ALT>2×ULN的標準;HBeAg陰性患者HBV DNA的治療臨界值,2007指南定為105 copies/ml,2006規范定為104 copies/ml,并強調核苷類似物應長期應用。目前首選的治療藥物包括恩替卡韋、阿德福韋、聚乙二醇干擾素α-2a和替比夫定(如果開始治療后24周HBV DNA達到檢測不到水平)。    對于HBV DNA>104 copies/ml的代償性肝硬化患者,兩個指南均推薦應長期治療,首選恩替卡韋或拉米夫定聯合阿德福韋。     

    何時停藥    關于停藥時機,Keeffe教授指出,對于HBeAg陽性患者,應治療至HBeAg消失±血清轉換、持續抑制HBV DNA至低水平或檢測不到水平,出現HBeAg血清轉換后6-12個月停藥的持久應答率可達80%。對于HBeAg陰性患者,應長期治療。      何時改變治療方案    當出現應答不充分或發生病毒耐藥時,需要調整治療方案。    在治療過程中進行監測是為了確定早期病毒學應答情況。治療12周時檢測HBV DNA目的是除外初始無應答(自基線下降幅度<1 log)。24周時檢測目的是確定藥物是否足以抑制病毒。最近提出早期病毒學應答可作為預后好和降低耐藥發生的預測指標,將治療24周病毒學應答分為完全應答[HBV DNA陰性(<300 copies/ml)]、部分應答(HBV DNA<104 copies/ml)和應答不充分(HBV DNA≥104 copies/ml)。當出現完全應答時,繼續治療并且監測間隔放寬;如為部分應答,可維持目前治療并密切監測;如應答不充分,應換藥或加藥,并加大監測頻率。   

    耐藥病毒株是在抗病毒藥物的選擇壓力下被選擇出來,當病毒被持續抑制在極低水平時不會發生耐藥,即No Replication = No Resistance。因此初始治療選擇強有力的、耐藥發生危險低的藥物可最大限度地避免耐藥的發生。在目前已被批準治療慢性乙肝的核苷類似物中,恩替卡韋的抗病毒作用最強,初始治療耐藥發生率最低(圖1),提倡優先選擇恩替卡韋作為初始治療以預防耐藥的發生。   

     在病毒耐藥的發生時間順序中,基因型耐藥(耐藥病毒水平低)先于病毒學突破(病毒水平升高),最后出現生化學突破(病毒水平最高),因此處理時機越早越好。目前被FDA批準的對耐藥病毒的處理方案為:對拉米夫定耐藥患者,改用恩替卡韋或加用阿德福韋治療;對阿德福韋耐藥患者,加用拉米夫定或替比夫定,如果既往無拉米夫定耐藥,改用或加用恩替卡韋;對恩替卡韋耐藥患者,改用或加用阿德福韋;對替比夫定耐藥患者,加用阿德福韋。