淋巴瘤治療新進展

     惡性淋巴瘤是一種較常見的惡性腫瘤,在我國常見惡性腫瘤中占第8位,分霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類。隨著對淋巴瘤研究的深入發展,目前對其病理診斷分型、分期、治療方法和殘留病灶診斷評價等多方面均有了較大的進展,對提高淋巴瘤的治愈率有很大的意義。以下是本屆ASCO年會關于淋巴瘤的主要研究進展。     

     彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)    2002年,Coiffier等在NEJM上報告了R-CHOP(利妥昔單抗聯合環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)治療老年DLBCL的隨機Ⅲ期多中心臨床研究結果(LNH98-5)。本屆ASCO年會上,研究者更新了該研究的7年隨訪結果。該研究共入組399例患者,年齡范圍60~80歲(中位年齡69歲),患者被隨機分配進入CHOP化療組(197例)和R-CHOP化療組(202例),兩組均為3周方案,計劃8個療程。

    結果顯示,R-CHOP組比CHOP組在無事件生存率(EFS)、無進展生存率(PFS)、無病生存率(DFS)和長期生存率(OS)方面均有明顯的優勢,說明老年患者的治療措施應與年輕患者一樣積極。    研究同時發現,在病理上BCL-2蛋白陽性或陰性表達的患者中,R-CHOP組的PFS均優于CHOP組;而總生存率(OS)方面,BCL-2蛋白陽性的患者,R-CHOP組優于CHOP組,而BCL-2蛋白陰性的患者兩組無明顯差別(P=0.27)。但在R-CHOP組中,有骨髓侵犯或大腫塊者的療效仍然較差。   

    為了探索老年DLBCL患者使用利妥昔單抗(R)維持治療的價值,E4494/C9793進一步研究了415例老年患者的治療情況。該研究采用了2×2交叉設計,患者隨機接受CHOP或R-CHOP方案治療,有效后分別予利妥昔單抗維持治療(MR)或觀察(OBS)。中數隨訪6年,維持治療組和觀察組的總生存率無差異;CHOP組患者接受維持治療后的至治療失敗時間(TTF)比觀察組延長(5.2 年對1.6年,P=0.0004),R-CHOP組TTF兩者無差異。研究表明,CHOP治療的患者接受利妥昔單抗維持治療可以延長TTF,但不能改善OS。    R-CHOP方案改善了DLBCL患者的預后,但是尚無充分數據研究R-CHOP對淋巴瘤患者中樞神經系統(CNS)侵犯的影響。Villa等分析了435例DLBCL患者的CNS復發和預后因素?；颊呔鶠?6歲以上的晚期患者,或早期但伴睪丸侵犯,治療前排除CNS侵犯。其中125例接受CHOP化療,310例接受R-CHOP化療。共有28例患者出現CNS復發,CHOP組11例,R-CHOP組17例,兩組沒有明顯差別。兩組患者中出現CNS復發以后的中位生存期相似。多因素分析發現睪丸或腎侵犯、Ⅳ期是出現CNS復發的獨立危險因素。該研究表明,加用利妥昔單抗未能降低DLBCL患者發生CNS復發的危險。   

    硼替佐米是一種對多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤有效的蛋白酶體抑制劑,可增敏標準的化療方案并提高療效,Leonard 等報告一項劑量遞增硼替佐米 + 標準R-CHOP治療40例DLBCL患者的研究。結果顯示,中位隨訪21個月,意向治療性(ITT)人群的總緩解率(ORR)為90%,CR率為68%;可評價患者的ORR為100%,CR率為75%;40例患者的2年PFS為72%;主要毒性反應中,5%為3級外周神經毒性,血液學毒性包括15%的4級血小板減少和15%的4級白細胞減少癥,4例患者[3例超過75歲,均為國際預后指數(IPI)高?；颊遌在第一次評價之前死亡。研究表明,硼替佐米和R-CHOP聯合治療高危DLBCL療效令人鼓舞,但應注意毒性反應。    總之,R-CHOP明顯提高了老年DLBCL的治療效果,為金標準方案;R-CHOP治療老年 DLBCL后予利妥昔單抗維持治療無意義,CHOP治療后利妥昔單抗維持治療顯著延長TTF,但OS改善不明顯;利妥昔單抗未能減少DLBCL中樞復發,R-CHOP治療后中樞復發的主要危險因素為高IPI、睪丸或腎臟累及;R-CHOP+硼替佐米一線治療B細胞淋巴瘤有潛在提高療效的可能,但必須注意毒性。     

    Burkitt白血病/淋巴瘤(BL)    BL是發病率低但高度惡性的淋巴瘤,其特征是腫瘤細胞增殖比率高。BL標準化療是高強度多藥聯合化療,但治療相關毒性較大和死亡率較高,尤其多見于老年患者。由于調整劑量的EPOCH-R(VP-16、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松聯合利妥昔單抗)方案(DA-EPOCH-R)對細胞增殖比率高的淋巴瘤有效,Dunleavy等研究了DA-EPOCH-R對BL的治療作用。研究所納入的19例BL患者接受6個療程的DA-EPOCH-R化療,所有患者均接受甲氨蝶呤(MTX)鞘注預防。結果顯示,緩解率為100%,中位隨訪33個月時EFS為94.7%;其毒性反應主要是發熱和粒細胞缺乏,4級白細胞降低率為47%,3/4度血小板減少為22%。該研究表明,DA-EPOCH-R方案治療BL可顯著提高緩解率,與標準大劑量方案相比毒性較低。      套細胞淋巴瘤(MCL)    MCL患者的免疫表型多為CD23-,但也有少數患者表型為CD23+。Evens等研究了兩者之間臨床特征的差異。共有54例MCL患者入組,其中89%為Ⅳ期病變,57%患者IPI 3分。結果顯示,33例(61%)患者為CD23-,14 例(26%) 患者為CD23+,其余7例 (13%)患者CD23表達率不一致;臨床特征的差別是CD23-患者較多見于結外病灶(不包括骨髓和消化道,主要見于肺和CNS病變),而CD23+陽性患者多見脾腫大;Ki67水平兩組相似;全組患者中CD23+或首次緩解后予干細胞移植兩個因素均提示較好的EFS;IPI≥3分、大包塊病變,高β2微球蛋白水平為EFS的不良因素。研究表明,CD23+患者的臨床特征較CD23-更為惰性,EFS較長。      惰性NHL    GITMO-IIL臨床研究前瞻性隨機比較R-HDS和R-CHOP治療高危濾泡性淋巴瘤(FL)的效果。為了觀察到3年EFS絕對值提高20%,統計學要求入組患者為240例。研究過程中由于R-HDS明顯優于CHOP-R,研究入組136例患者時停止。兩組患者基本臨床特征平衡;R-HDS 和CHOP-R的CR率分別是85%和61% (P<0.001);中位隨訪39個月之后,CHOP-R 組的EFS和 PFS 分別是36% 和38%,R-HDS組的EFS和 PFS 分別是66% 和72%,兩組OS均為83%;兩組的分子緩解(molecular remission, MR)率分別是44%(CHOP-R)和80% (R-HDS),且與PFS明顯相關,多因素分析發現MR是PFS、 EFS 和DFS的獨立預后因素。該研究提示,R-HDS的治療效果明顯優于CHOP-R, MR是預后的預測因素,R-HDS的優勢可能來自較多獲得MR治療效果的患者。但目前還不能將R-HDS作為高危FL的標準治療方案,因為R-HDS方案并沒有顯示出延長OS的作用,另外,R-HDS的長期毒性還不明確,尚需進一步研究。   

    Jankowitz等研究了3個療程R-CHOP化療聯合131I托西莫單抗以及利妥昔單抗維持治療FL的效果。研究包括兩階段:首先是3個療程的R-CHOP化療聯合131I托西莫單抗,其次在誘導治療1周后,患者每周接受利妥昔單抗維持治療4次。入組患者為初診FL Ⅲ級患者,共有60例患者入組,其中47例可評價療效。結果顯示,R-CHOP化療后有41%患者獲得CR, 131I托西莫單抗治療后CR率提高至89%。隨訪16月后,有4例患者復發。其毒性反應主要是骨髓抑制。因此該方案可以提高初治FL患者的緩解率,但需要長期隨訪來觀察遠期效果。      皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)    Denileukin diftitox(DD)為白介素2受體融合蛋白,包含白喉毒素片段A和B,作用于CD25靶點。融合蛋白分子具有3個功能域,即靶域、分子注射域及毒性域,是FDA快速通道批準的治療表達CD25的皮膚淋巴瘤患者的新型藥物。L4389-11 Ⅲ期臨床研究評價了144例CD25+的CTCL患者分別使用 9 μg/kg?d和18 μg/kg?d 兩種劑量級DD的療效,對照組采用安慰劑。結果顯示,安慰劑組、9 μg和18 μg DD組患者的客觀緩解率分別是15.9%、37.8%和49.1%。中位緩解期分別是124天、794天和971天以上。唯一有統計學差異的不良反應為3/4級惡心反應(安慰劑組為2%, 18 μg/kg?d組為15%),其他嚴重的不良反應在不同治療組之間無統計學差異。該研究是目前有關皮膚T細胞淋巴瘤的最大規模的安慰劑隨機對照研究,結果顯示DD療效確切,并能使患者臨床獲益。     

    霍奇金淋巴瘤    早期研究提示與廣泛野放療(EFRT)相比,低毒VBM化療(長春新堿、博來霉素、MTX)+侵犯野放療(IFRT)治療Ⅰ~ⅢA期病變的HL無生存率差別,而且保留了患者的生育能力,不增加白血病發生率。本屆ASCO會議上報告了更新的長期隨訪結果。中數隨訪21年之后, IFRT + VBM與EFRT的生存率分別為95%和68%(P= 0.003)。提示減小放療范圍,補充低毒性化療,獲得了較好的總生存率,并且減少了死亡率和毒性反應。   

    HD9臨床研究證實提高劑量的BEACOPP方案比標準劑量方案提高了疾病控制率和總生存率,本屆ASCO會議更新了該研究的10年生存以及遠期毒性結果?；颊吣挲g范圍16~65歲,臨床分期ⅡB/ⅢA伴危險因素或Ⅳ期病變的HL,隨機接受4程(8段)COPP/ABVD,或8療程標準劑量BEACOPP,或者8療程提高劑量的BEACOPP化療。每組患者均接受原發灶或殘余病灶放療。結果顯示,三組患者的10年無治療失敗生存率(FFTF)分別是64%、70%和82% (P<0.0001),10年總生存率分別是75%、80%和86% (P=0.0005);腫瘤相關死亡率分別是11.5%、8.1%和2.8%;第二腫瘤發生率分別是6.7%、8.9% 和6.8%。長期的隨訪結果證實提高劑量組患者的FFTF和OS優于其它方案。    總之,本屆ASCO年會報道的淋巴瘤研究有不少的陽性結果,如何將這些研究成果更好地轉化到我們的臨床實踐工作中,是我們每一位腫瘤內科醫師應該思考的問題。