西妥昔單抗最新臨床研究進展

    2007年6月1日至5日,第43屆美國臨床腫瘤學會(ASCO)在美國芝加哥市召開。在精彩紛呈的學術報告中,有關西妥昔單抗的臨床研究進展吸引了眾多與會者的關注,現摘取其中有代表性的4項研究作一簡要介紹。     

    EXTREME Ⅲ期研究結果    Vermorken等進行的多中心、隨機Ⅲ期研究結果顯示,在鉑類一線治療的基礎上加用西妥昔單抗(Erbitux,愛必妥),可延長復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)患者的生存時間。[J Clin Oncol 2007, 25(18):6091]    既往的試驗表明,表皮生長因子受體(EGFR)在幾乎所有SCCHN患者中都有表達,這意味著使用EGFR靶向藥物(如西妥昔單抗)可以治療SCCHN。(Burtness,et al. J Clin Oncol 2005,23:5440;Bourhis,et al. J Clin Oncol 2006,24:2866)    Vermorken等的研究旨在評估西妥昔單抗,一種IgG1單克隆抗體,與常規化療聯合治療復發和(或)轉移性SCCHN的有效性和安全性。   

     該研究的病例納入標準為:Ⅲ~Ⅳ期復發和(或)轉移性SCCHN,且不適合局部放射治療。    進入研究的442例患者被隨機分為兩組:A組患者(n=222)服用西妥昔單抗(初始劑量:400 mg/m2,隨后每周250 mg/m2)+順鉑(第1天靜脈輸注100 mg/m2)或卡鉑(第1天AUC 5)+5-FU(每日1000 mg/m2持續靜脈輸注4天),3周為1療程,最多治療6個療程;B組患者(n=220)使用的順鉑或卡鉑及5-FU用法與A組相同,當患者不能耐受化療毒性或疾病進展時開始使用西妥昔單抗。    研究的主要終點為總生存時間(OS);次要終點包括:無病生存、有效率、疾病控制率、安全性與患者生活質量。隨機化時的分層因素(Stratification factors)包括既往化療(如果患者接受局部晚期SCCHN治療,入組前至少6個月完成治療)和生存質量評分(KPS)<80與KPS≥80。    研究結果顯示,1年內442例患者在歐洲35個地區被隨機分組。A、B兩組患者的基線特征包括:男女比例為399/43,中位年齡57歲(33~80歲),中位KPS評分80(50~100),既往治療包括外科手術、放射治療(RT)、誘導化療或化療與放療聯合。腫瘤的主要高發部位是咽部(47%),其次是喉部(25%)。生存分析顯示,單純化療(B組)患者的中位生存時間為7.4個月,化療+西妥昔單抗(A組)的中位生存時間為10.1個月,兩組相比有顯著差異(P=0.036)。   

    結論:與標準化療相比,化療+西妥昔單抗對患者生存具有臨床益處。10.1個月是在Ⅲ期試驗中觀察到的最長生存時間。有關次要終點的分析正在進行中。     

    CRYSTAL Ⅲ期研究結果    Van Cutsem 等進行的隨機Ⅲ期臨床試驗CRYSTAL結果顯示,伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣(FA),即FOLFIRI方案聯合西妥昔單抗一線治療轉移性結直腸癌(mCRC),可顯著延長患者無進展生存期(PFS)。[J Clin Oncol 2007,25(18):4000]    在既往接受治療的mCRC患者中,西妥昔單抗聯合以伊立替康為基礎的治療方案已經被證實有效。該研究旨在比較西妥昔單抗與標準化療方案FOLFIRI聯合與單純用FOLFIRI一線治療EGFR表達陽性的mCRC患者的療效。    患者按1:1被隨機分為A、B兩組。A組接受西妥昔單抗(初始劑量:400 mg/m2,隨后每周250 mg/m2)+每2周1次FOLFIRI(伊立替康180 mg/m2 ,FA 400 mg/m2, 5-FU快速推注400 mg/m2,隨后持續46小時靜脈輸注2400 mg/m2);B組僅接受FOLFIRI方案治療。    主要終點是無進展生存期;次要終點包括總生存期、有效率(RR)、疾病控制率和安全性。   

    結果顯示,2004年8月至2005年10月,1217例患者被隨機分組,608例被分入A組,另外609例被分入B組[所有患者中60%為男性,中位年齡61歲, ECOG-PS評分:0分占54%,1分占43.5%,2分占2.5%]。A組與B組相比,中位PFS顯著延長(8.9個月對比8個月,P=0.036);A組的RR顯著增加(46.9%對比38.7,P=0.005)。兩組治療均可被很好地耐受,主要的3~4級不良反應包括:中性粒細胞減少癥(A組:26.7%,B組:23.3%)、腹瀉(A組:15.2%,B組:10.5%)、皮膚反應(A組:18.7%,B組:0.2%)。   

    結論:西妥昔單抗與FOLFIRI聯合使用可顯著增加患者RR,顯著延長接受一線治療mCRC患者的PFS,降低疾病進展相對危險約15%。聯合治療的相關副作用是已預料到的中度腹瀉和與單純FOLFIRI相比更多的皮膚反應。     

    EPIC Ⅲ期研究結果    Maurel等進行的EPIC試驗是一項國際多中心Ⅲ期臨床研究,旨在觀察西妥昔單抗加伊立替康對既往以奧沙利鉑為基礎治療失敗患者的療效。該研究結果顯示,西妥昔單抗聯合伊立替康可顯著改善mCRC患者的PFS和RR,并可更好地維持患者的生活質量。[J Clin Oncol 2007,25(18):4003]    EPICⅢ期臨床試驗目的是檢測西妥昔單抗對治療前EGFR表達陽性的轉移性結直腸癌(mCRC)患者的生存影響?；颊弑浑S機分入西妥昔單抗(初始劑量:400 mg/m2,隨后每周250 mg/m2)與伊立替康(350 mg/m2,每3周1次)聯合治療組和單獨使用伊立替康組。    主要終點是總生存期(OS),次要終點之一是生活質量。通過歐洲癌癥研究治療組(EORTC)QLQ-C30問卷調查 3.0版本來評估該試驗患者的健康相關生活質量(HRQoL)。治療前患者完成了該問卷調查,在第一次隨訪時和每隔兩個療程(每個療程3周)時隨訪患者。采用Wei-Lachin測試比較兩組患者的HRQoL。   

    結果顯示,兩組患者基線時的人口學特征相似。西妥昔單抗+伊立替康組(n=648)在PFS (HR:0.69, P<0.0001)、RR(16.4%對比4.2%, P<0.0001)方面優于單用伊立替康組(n=650)。雖然兩組的OS相當,但由于伊立替康單獨使用組中46%的病例接受了西妥昔單抗治療,其中89%與伊立替康聯用,所以兩組OS結果可能受此交叉治療的影響。兩組基線時HRQoL評分無顯著差異,但治療后總體健康狀況、功能(軀體、角色、情緒、認知)及癥狀(乏力、惡心或嘔吐、疼痛)等項的評分具有顯著差異。而且評分有利于西妥昔單抗聯用伊立替康組。    與伊立替康組相比,西妥昔單抗+伊立替康組在HRQoL 15項中有10項的評分始終更高,全球健康狀況評分、疼痛、惡心也有顯著差異(P=0.047,P<0.0001,P<0.0001)。   

    總之,西妥昔單抗聯合伊立替康組與單獨使用伊立替康組在改善PFS和RR方面具有顯著差異,而且聯合治療組可更好地保持HRQoL,臨床癥狀(疼痛、惡心、失眠)更少發生惡化,總體健康狀態評分也保持良好。     

    胃腸道腫瘤研究組(AIO)多中心Ⅱ期研究結果    Lordick等進行的研究結果顯示,西妥昔單抗加每周FUFOX方案(奧沙利鉑+5-FU+FA)一線治療轉移性胃癌有效。[J Clin Oncol 2007,25(18):4526]    既往的臨床研究已經證實,西妥昔單抗與FUFOX方案聯合一線治療mCRC有效。Lordick對聯合方案治療晚期胃癌的療效進行了評價。    入選患者第1次靜脈輸注西妥昔單抗400 mg/m2,隨后每周250 mg/m2并聯合FUFOX方案(奧沙利鉑 50 mg/m2 + 5-FU 2000 mg/m2 + DL-FA 200 mg/m2 d1,8,15,22 qd36)。    研究的主要終點是根據RECIST標準評估療效。依據美國國立癌癥研究所(NIC)CTC 3.0版本報告治療方案的毒性反應。   

     結果顯示,從2005年4月至2006年3月,在7個研究中心的52例患者中,13例為女性,39例為男性,中位年齡63歲(38~80歲),ECOG-PS評分0的患者19例,評分為1的25例,評分為2的8例。累及的器官部位中位數為3處(1~5處):肝臟46%,腹膜31%。    46例可評估病例的總有效率為65.2% (95%CI:49.8~78.6),包括4例完全緩解和26例部分緩解,其中18例患者已被確認。未檢測到EGFR患者的有效率為76.5%,可檢測到EGFR患者的有效率為54.2%。意向性治療(ITT)分析顯示,中位疾病進展時間(TTP)為7.6個月(95%CI :5.0~10.1),中位生存時間(OS)為9.5個月(95%CI:7.9~11.1)。   

    總之,無論免疫組化法(IHC)檢測EGFR結果如何,西妥昔單抗加FUFOX對轉移性胃癌都均有效。